第1章 分子・ゲノムに関する基礎知識
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1.1 生命情報とは
ゲノムは生物により様々な大きさや形をとる
遺伝子の塩基の並び
これをもとに作られたタンパク質の機能は、個々のアミノ酸の物理化学的性質の組み合わせによって決められており、生物の形やはたらきを支配している https://gyazo.com/d3fe0b9cb1acde95b6249f8a079b66ce
突然変異の結果、生物個体の形やはたらきが変化すると、個体がもつ遺伝情報が次の世代に伝わる確率が変わりうる
このように遺伝情報が変化しながら次世代に伝えられることによって、生物の進化が起こる
生物が持つ情報を考えるにあたって、進化の考え方は欠かせない
1.2 細胞の構造
生物のからだを構成する基本要素
細胞膜によって外界と隔てられており、細胞質基質で満たされている 真核細胞よりも単純な構造をしている
DNAとヒストンなどのタンパク質の複合体
原核細胞からなる生物
すべて単細胞からなる生物
真核細胞からなる生物
単細胞からなるものと多細胞からなるものが存在する
真核生物では、核の中で遺伝情報の転写が行われ、核外のリボソームで翻訳が行われる https://gyazo.com/c27391d5a8163d0d4b304abc452c964e
体細胞
ヒトでいうと目、皮膚、肝臓、心臓のような組織・臓器を構成する細胞であり、細胞分裂によって増殖することがある 体細胞がもつ遺伝情報は次世代には伝わらない
生殖系列細胞
将来的に卵や精子になる細胞であり、その遺伝情報は次世代に受け渡される これら2種類の細胞は、ヒトのような動物の場合、発生のごく初期に分化し、その後体細胞が生殖系列細胞に変化するようなことは通常起こらない
1.3 メンデルの遺伝法則
人類が長い間漠然と抱いていた考えのなかでは、遺伝とは液体のようなものの混合によって起こるとされていた メンデルの時代には、遺伝子の物質的な正体は不明であった もちろん細胞の中には存在すると考えられていたのであろうが、この段階では、遺伝子は物質として存在するものというより、抽象的なものとして捉えられていた 染色体は細胞分裂時に倍数化し、それぞれの娘細胞に分配される構造体
したがって、遺伝子が染色体上にあると仮定すると、メンデルの法則を物理的に説明できる
1.4 DNAの構造と情報
1.4.1 遺伝子の正体, DNA
DNAの二重らせん構造
1.4.2 DNAの構造
DNA
DNAに含まれる塩基
デオキシリボースの5'位にはリン酸基が結合しているが、これが別のデオキシリボースの3'位のヒドロキシ基と結合することにより、数珠つなぎ状の1本鎖を作ることができる https://gyazo.com/6608458605f8ccb46e1abe7700c473b7
1本鎖DNA鎖は、それと逆向きのDNA鎖と相補的に結合する
前者は2つ、後者は3つの水素結合によって結合する
したがって、グアニンとシトシンを多く含む2本鎖DNA鎖のほうが熱に対して安定
相補鎖と結合した2本鎖のDNAは、右巻きのらせん構造をとる
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ここで注意したいのはらせんの回転は、一般的に手前から奥に向かって(または下から上に向かって)右巻きと定義されていること
DNAは左巻きの構造(Z型)をとることも知られているが、生体内では普通観察されない
1.4.3 DNAがもつ情報
DNAがもつ情報は、一般的に5'から3'方向の塩基の並びを塩基の種類ごとに1文字のアルファベットで表わす
アデニン、チミン、グアニン、シトシンはそれぞれA, T, G, C
2本鎖DNAでは、片方の鎖の塩基の配列が決まれば相補鎖の情報も自動的に決まるので、片方の情報だけ記しておけば十分 塩基配列は常に5’から3’方向の並びで表現するという規則に従うと、相補鎖がもつ情報は、配列を相補的に変換した後に、順序を逆にする必要がある
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塩基配列ATGCAAACGTの逆相補配列はACGTTTGCATとなる
塩基が4種類となるので、2ビットの情報があれば4種類の塩基を記述できるが、たとえば塩基配列がエラーにより決まらなかった場合や、両親から受け継いだ情報など、4種類の塩基以外の情報も同時に示したい場合がある
これらを解決するための一般的な表現方法がIUPAC命名法により決められているので、覚えておくと便利 このようなDNAの4種類の塩基の並び方が、遺伝情報の正体
$ n個の長さの塩基対は$ 4^n通りの組み合わせをとる
ヒトの場合、約32億($ 3.2 \times 10^9)bpが23本の染色体上に分かれて存在する
ヒトは両親から半分の染色体セットを引き継ぐので、両親の分を考えると約64億($ 6.4 \times 10^9)bpとなる
父方由来、母方由来の塩基配列の違いは、塩基あたりおよそ0.07~0.10%
1.5 ゲノムの多様性
1.5.1 核相
両親から半分ずつのゲノムを引き継いでいるもの
その半分のゲノムをもつもの
二倍体生物において、父方・母方由来の対を成す染色体どうし https://gyazo.com/ea3bed9be5b9f8f4c1e2fffdfabe962b
生物が世代交代により、どのようにゲノムを受け渡していくかを示したもの https://gyazo.com/4bc4c3a35667629a01be60acd66c5a6f
遺伝子が生物種を越えて伝達されること
オルガネラがもつゲノムの大部分は、その後の進化の過程で失われたり、宿主の核DNAのに移動したりしたと考えられるが、いくつかの遺伝子は、現在でもオルガネラがもつゲノム上にある
オルガネラのゲノムはオルガネラの分裂に合わせて複製される
「ある生物のゲノム」
それがオルガネラのゲノムを含むかどうかについての厳密な定義はない
核ゲノムとオルガネラゲノムは核相、突然変異率、コドンなど、多くの違った特徴を持っている Column 倍数体生物
生活環としての倍数性とは別に、植物などのいくつかの真核生物ではゲノムの倍数化が起こっている これは複製の二倍体ゲノムのセットをもつことを意味
四倍体の生物の一つの細胞が、減数分裂によって4つの配偶子を作る、というわけではない
四倍体である生物の配偶子は2セットのゲノムをもつ配偶子(単数体)を作り出す
セット数をもとに数えて1セットのゲノムをもつもの
同じセットのゲノムが倍数化してできた倍数体
同質倍数体は、ゲノムが倍数化した直後は同じ染色体を複数セットもっているが、長い時間が経つと、それぞれの染色体セットのDNAに変異が蓄積し、生存に必須ではない遺伝子の欠損が起こったりする
このようにして進化が進むと、多くのゲノム配列が欠失し、過去のゲノムの倍数化の痕跡が失われていく 脊椎動物の共通祖先は過去2回のゲノムの倍数化を起こしたと考えられているが、その後、多くの遺伝子では、倍数化によって増えた遺伝子の欠失が起こっている したがって、現存する脊椎動物が倍数体生物であるとは一般的にはよばない
異なったセットのゲノムが組み合わされてできた倍数体
1.5.2 ゲノムサイズと反復配列
ゲノムの大きさを表す一般的な用語で、通常単数対ゲノムを構成する塩基対の長さで表現する
ゲノムサイズは歴史的にはC値(C-value)とよばれる、1細胞あたりに含まれるDNA量をもとに推定されてきた ただし現在では、シークエンス技術の発達によって、ゲノムの全塩基配列を決めることで直接的にゲノムサイズを推定することも可能にあっている
原核生物ゲノム
これらのゲノムサイズは約0.1~15Mbpであり、約200~10,000個の遺伝子をもつ
原核生物のゲノムサイズは、ゲノムがもつ遺伝子数と非常に強い正の相関をもつ
また、ウイルスは一般的には生物と考えられていないが、核酸を遺伝物質として持つ ウイルスは自律的な増殖を行うことができず、ゲノムサイズはほとんどのの場合非常に小さが、100Mbp以上の巨大なDNAはゲノムをもつメガウイルスも知られている また、2本鎖DNAだけでなく、部分的に1本鎖DNAはをもつものや、DNAではなくとRNAをゲノムとしてもつものも存在する 真核生物ゲノム
真核生物のゲノムサイズは遺伝子数とおおよそ正の相関を示すが、非常に大きな多様性をもつ
似た配列が繰り返された配列の存在
ヒトゲノムのおよそ半分は、反復配列から構成されている ゲノム中の反復配列の割合は、生物種によって大きく異なっている
これらの観察結果は、ヒトのほうが大きいゲノムをもち、ゲノムの中に遺伝子が占める割合が低いことと対応している
植物のゲノムにも反復配列が大量に存在することがある 脊椎動物のなかでも、ヒトよりゲノムサイズの大きい種は多数知られており、サンショウウオのなかには約120Gbp(ヒトゲノムの約40倍のサイズ)ものゲノムをもつものも存在する Column 反復配列の種類
数bp~約100bpの長さをもつ反復配列
数bpのサテライト配列
ヒトゲノムのおよそ3%
ゲノム中のさまざまな箇所に散財する反復配列
table:ヒトゲノム中の散在性反復配列の概略とその数
長さ コピー数 ゲノムに占める割合
SINE 100~300bp 1,500,000 13% 散在性反復配列のうち、最も多くのヒトゲノム領域を占める
SINEとは違って、自ら(DNA)逆転写酵素をコードしている 自らが転写されるとその逆転写作用によって自身のDNAコピーを作り出し、ほかの領域に広まっていく
自らの逆転写酵素をもっておらず、その逆転写はほかのトランスポゾンがもつ逆転写酵素に頼らざるをえない
SINE配列のうち最も多くあるグループ
AluIという制限酵素でヒトゲノムを切断すると、特徴的な長さのDNA断片が得られることから命名されたもの 一般的にはDNAトランスポゾンはカットアンドペースト型のコピーでゲノム中を移動するのに対して、LINE、SINEなどの逆転写型の反復配列はコピーアンドペースト型のコピーでゲノム中に増えていく
数kbp〜数百kbpの長さのゲノムのブロックが重複したもの 染色体間での重複と染色体内での重複とに分けることができる
ヒトゲノム中では、およそ5%程度のゲノム領域がセグメント重複からなるとされている
また、ヒトやほかの類人猿では、巨大な回文(パリンドローム)構造をとるセグメント重複領域が、雄特異的なY染色体領域のおよそ4分の1を占めていることが知られている 1.6 DNA鎖の複製と突然変異
2本鎖DNAを含んだ溶液を加熱すると、相補鎖間の水素結合が切断され、2本鎖が乖離し、それぞれ1本鎖になる 溶液の温度が低くなると、乖離した1本鎖は再結合するが、このとき、別の1本鎖DNAを溶液に加えると、塩基配列が似た、または同じDNA鎖どうしが自然に会合する
ハイブリダイゼーションはDNAとRNAの間でも起こる
塩基配列が一致しているほど、ハイブリッド2本鎖DNAの熱に対する安定性が高くなる
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この時期の細胞では、2本鎖DNAが酵素(DNAヘリカーゼ)によりほどかれ、5'→3'方向の鎖を鋳型として連続的に相補鎖が合成される 反対側の鎖については、まず短い断片(岡崎フラグメント)が多数合成され、後に1本につなぎ合わされる 1.6.1 DNAに起こる突然変異
DNAの複製では、まれにエラーが起こる
たとえばアデニンをもつDNA鎖の相補鎖を合成するときに、チミンではなくグアニンをもつヌクレオチドが取り込まれることがある
この間違いを校正する分子機構(校正機構)も存在するが、必ずしも校正が成功するわけではない また、細胞の中でDNAがもつ塩基が、化学修飾を受けて変化したり、電子を奪われて性質が変わったりすることもある
このような場合も、DNAポリメラーゼが誤った塩基をもつヌクレオチドを相補鎖として取り込むことがある https://gyazo.com/2315af2bdbc9cdfcf953dddb75f9eb66
以上のようなDNA複製のエラーが原因で、ごくまれな確率で誤った塩基が娘細胞に伝えられることがある
DNAに突然変異が起こったからといって必ずしも表現型に影響があるとはいえないことに注意 コードされたアミノ酸の配列を変えるような点突然変異
アミノ酸の配列を変えないような点突然変異
点突然変異以外の突然変異
マイクロサテライト配列は挿入や欠失がよく起こる塩基配列として知られている
遺伝的な違いを区別する指標となる変異
変異を持っている個体と持っていない個体とを区別することができる
多細胞生物では、生殖系列細胞で起こった突然変異だけが次世代に伝えられる https://gyazo.com/0f204e8ae9095bddfd4650e13fde9d68
ヒトの生殖系列細胞突然変異率は、世代あたりサイトあたりおよそ$ 1 \times 10^{-8}〜$ 2 \times 10^{-8}とされている
ヒトゲノムは約32億bpから構成されているため、片親からのゲノムにつき世代あたりおよそ30~60子の突然変異が子どもに伝えられる
ヒトで行われた大規模な家系ゲノム解析では、突然変異の数は、子どもが産まれたときの(母親ではなく)父親の年齢と強い相関を示すことが報告されている
この現象は、精子を作る精母細胞の細胞分裂数は時間とともに増えていくが、卵を作る卵母細胞は、胎児の段階ですでにほとんどの分裂を終えていることが原因であると考えられている 体細胞で起こった突然変異は次世代に伝えられることはない
がんは多くの場合、体細胞突然変異により細胞の増殖システムが異常をきたしてしまったことにより生み出される
がん細胞がもつゲノムを調べることにより、それぞれのがん種が特徴的にもつ変異パターンや、がんの原因となる突然変異が明らかにされている
1.6.2 突然変異率の偏り
化学的性質などの違いにより、突然変異率は塩基種ごとに異なっている
ピリミジン塩基同士
プリン-ピリミジン間
ヒトゲノムでは、トランジッション型の変異率は、トランスバージョン型の変異率より2倍ほど高いことが知られている
塩基の突然変異率は周辺の配列によっても左右される
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シトシンのなかには、塩基にメチル化の修飾を受けているものがある 動物の多くでは、シトシンの次にグアニンが並んだCpG配列のシトシン塩基がメチル化されている 植物ではCpGに加え、CpH, CpHpHなど、様々な状況のシトシンがメチル化されている HはG以外の塩基
DNAの片方の鎖のシトシンだけがメチル化されていると、もう片方の鎖のシトシンをメチル化する酵素が存在する
この仕組によりメチル化の情報が維持され、娘細胞に伝えられる
後天的な遺伝情報の修飾
メチル化シトシンは容易に脱アミノ化し、チミンに変換されることが知られている この場合、CpGの最初のシトシンがチミンになるとTG、2番目のグアニンと相補的に結合するシトシン(CGの逆相補配列もCGであることに注意)がチミンになるとCAという配列になる このタイプの変異は非常に多く、ゲノム中におけるCpG配列は、塩基がランダムに出現すると仮定して偉える期待値よりもずっと低い頻度でしか現れない
ゲノム中のCpG配列の多くはメチル化を受けているが、哺乳類の遺伝子5'領域にはしばしばメチル化されていないCpG配列が、ゲノムの中の島のようにクラスタとして存在する
このようなCpGアイランドは、遺伝子発現の制御に重要な役割を果たしていると考えられる DNA配列レベルでは「50%以上のGC含量をもち、CGという並びの数が期待値の60%以上になっている200bp以上のゲノム領域」をCpGアイランドとして定義することが多い
CpGアイランドにおいても、多くの場合、CpGの出現確率は、期待値よりも低いことに注目
また、突然変異はのゲムのすべての領域において一定の確率で起こっているわけではなく、突然変異率が高い領域や低い領域が存在することが知られている
1.7 さまざまな仕事をするRNA
1.7.1 RNAの種類
1.7.2 RNAの転写
したがって転写産物の配列を表す場合には2つの流儀がある
RNAそのものの配列としてUを使う
cDNAの配列としてTを使う
一般的な真核細胞では転写開始点の上流(塩基配列の5'側)
プロモーター近傍の複数の領域
遺伝子近傍だけでなく、数kbp以上離れた場所に位置することもある
真核生物、とくにヒトのような生物では、転写開始点の位置はある程度揺らいでいるし、一つの遺伝子が複数のプロモーターを使って転写されたりもする
選択的スプライシングを介した転写産物の多様化により、一つの領域から様々な種類のmRNAが生み出されている 原核生物の転写開始点には比較的強い転写開始シグナルが存在し、スプライシングも起こらない
真核生物のほうが同じ遺伝子数でも多様なmRNAをもちうる
1.7.3 RNAのスプライシング
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イントロンに特徴的な配列
哺乳類ゲノムのイントロンの99%は標準的スプライシングシグナルをもつ アクセプターサイトの直前にCとTが10bp程度連続する
イントロンが除去される際に投げ縄構造を作る
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1種類の未成熟mRNAが異なったスプライシングも受けることもしばしばあり、組織ごとに異なった成熟mRNAが作られる場合もある エクソンをスキップするものや、イントロン中の異なったドナー・アクセプターサイトが使われるものなど様々なタイプが存在する
また、タンパク質をコードしない成熟mRNAが生産される場合もある
選択的スプライシングにより、同じ遺伝子から作られた異なったタンパク質同士
エクソンもスプライシングの多様性に関わっている
いくつかのタンパク質がスプライシング時に結合して、エクソンの両端でスプライシングを促進したり抑制したりする
ESEに起こった突然変異は、アミノ酸を変えない変異であっても、スプライシングの異常を引き起こす可能性がある
1.7.4 RNAがとる立体構造
RNAの機能の多くは、1本鎖RNA分子内での相補的結合を基盤とした立体構造をとることで達成されている
ステムループ構造の場合、相補的なRNA塩基配列が逆向きに連結されて存在することになるので、塩基配列からその二次構造を予測することが可能
1.8 遺伝情報の翻訳
ポリペプチドは折りたたまれることによってタンパク質として機能する
mRNAはリボソームを舞台とする翻訳機構によってタンパク質に翻訳される 翻訳開始点の上流配列
コザック配列はある程度の自由度を持っており、翻訳開始点が使われるかどうかは、コザック配列がどれだけ典型的であるかに概ね依存している
これらの特徴的な配列はmRNA塩基配列からコード領域を予測するのに役立つ
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ランダムな塩基配列ではコドンは$ 4^3=64通りなので$ 3/64の確率で終止コドンが現れる
ランダムに終止コドンが現れる確率を$ \alphaとすると、ランダムな配列の任意のATGから$ n \mathrm{bp}の長さのORFが得られる確率は$ \alpha(1-\alpha)^{n-1}
つまり、ランダムなゲノム配列の任意のATGからは、平均して$ (64/3 \fallingdotseq)21 アミノ酸のORFが得られる
一方通常のタンパク質は100アミノ酸残基以上の長さを持つ
したがって、そのような長さのORFは、もしそれぞれの塩基がランダムに並んでいたと仮定すると、偶然では現れにくいものだと思われる
つまり、ゲノム配列の中に長いORFを見つけた場合には、そのORFは実際にタンパク質として翻訳されている可能性が高い
ヒトゲノムの中の既知タンパク質をコードするORFの長さは、平均すると約 1.3kbp
NCBIのウェブサイトにある任意の塩基配列からORFを見つけるツール
遺伝暗号は生物種によって少々異なっている場合がある 真核生物細胞中に存在するミトコンドリアは、核ゲノムと少し異なったコードをもつ 生物が使うアミノ酸は20種類、コドンは64種類存在→いくつかの異なったコドンが一つのアミノ酸をコード(縮重) 多数を占めるもの
コドンの3番目の塩基がどれになっても同じアミノ酸をコードする
コドンの3番目の塩基のうち2種類が同じアミノ酸をコードする
3番めの塩基がトランジッション型で変化した場合には同じアミノ酸をコードし、トランスバージョン型で変化した場合には異なったアミノ酸をコードする
特殊なコドン
標準遺伝暗号にいて例外的なアミノ酸
縮重がないコドン
縮重という性質を利用して、塩基配列に起こる突然変異を、非同義変異と同義変異に分類することができる 進化の過程で遺伝子が早く進化したか、遅く進化したかを判断する指標を得ることができる
1.9 タンパク質のアミノ酸配列
1.9.1 タンパク質とアミノ酸の構造
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炭素原子を水素原子のほうから見ると、カルボキシ基、側鎖、アミノ基が時計回り
自然界のタンパク質は20種類のL型アミノ酸からなる
生物がタンパク質に用いることはないが、その理由は不明である
1.9.2 アミノ酸の性質
アミノ酸の性質は主に側鎖の電荷、極性、体積によって分類されている
タンパク質の立体構造はこれらの特徴によって大きく変わると考えられている
e.g. 疎水性のアミノ酸はタンパク質の内部に多く、親水性のアミノ酸はタンパク質の表面に露出していることが多い
アミノ酸の体積が変われば、アミノ酸分子間にはたらくファンデルワールス力が変化し、立体構造が変わる可能性がある アミノ酸の極性と体積の違いをユークリッド距離として計算した値は、アミノ酸の進化的な変化(置換)の起こりやすさに相関していることが知られている このことは、二つの性質が似たアミノ酸は、タンパク質の機能や構造をあまり変えないので、進化のうえで相互に置換が起こりやすいことを示唆している
アミノ酸はこれらの性質により、大まかにいくつかのグループに分けられる
1.10 タンパク質の立体構造
1.10.1 アミノ酸の結合様式
アミノ酸配列は、塩基配列と並び、バイオインフォマティクス解析が扱う最も基本的なデータの一つ
異なったアミノ酸どうしのアミノ基とカルボキシ基は、ペプチド結合でつながる https://gyazo.com/1370b115e6abcb0a22221caba15c29fb
このときのC-N結合は部分的な二重結合性をもつため、ふたつの$ \mathrm C\alphaをつないでいる分子は、すべて同じ平面上に存在する
したがって、アミノ酸間のつながりの角度は$ \mathrm{C\alpha}とアミノ基の$ \mathrm{N}との間の回転角$ \phi, $ \mathrm{C\alpha}とカルボキシ基の$ \mathrm{CO}ｔの間の回転角$ \psiとによって記述される
この二つがとりうる角度(二面角)は、側鎖やカルボキシ基の酸素原子、アミノ基の水素原子、$ \mathrm{C\alpha}の水素原子の衝突によって制限されている 1.10.2 タンパク質の高次構造
ポリペプチドのなかには、翻訳された後に切り離され、最終的なタンパク質の構成成分とならないものもある
タンパク質が細胞のどこに輸送されるかの情報を含んでいる
シグナルペプチドが切り離されたタンパク質は、複雑な3次元構造に折りたたまれて機能する
通常自発的に起こるが、分子シャペロンなどの、他の分子の仲介によりなされることもある 一般的には、タンパク質は熱力学的に安定な構造をとっており、自由エネルギーが小さい状態にあると考えられている
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タンパク質の機能単位
酵素活性をもったり、他のタンパク質との結合に関与したりする
タンパク質ドメインが集まって最終的に作られる
タンパク質の特定の領域によっては、安定した構造をとらず、比較的ゆるい構造をとることが知られている
これらのタンパク質または領域は、ほかの物質との何らかの相互作用などにかかわっているのではないかと考えられている
異なるポリペプチドによる高次構造
実際のタンパク質は、複数のポリペプチドが組み合わさって複合体を作ることが多い
1.10.3 タンパク質のフォールディング
生体内でタンパク質を構成するアミノ酸は20種類あるので、長さ$ naaのタンパク質では、$ 20^n通りのアミノ酸の組み合わせが考えられる
多くのタンパク質では$ n > 100であるので、可能なアミノ酸の組み合わせはほぼ無限
どのようにタンパク質の構造を予測すればよいか
この現象は、その後ほかのタンパク質でも確認され、タンパク質フォールディングの基本的な性質を表していると考えられている
この現象が意味するところは、タンパク質の一次構造が、その後の立体構造を決定する本質的な情報をすべて含んでいることを示している
基本的にはすべてのタンパク質で成り立っていると考えられる
アンフィンセンのドグマが成立するならば、タンパク質の一次構造から複雑な立体構造を予測することが原理的には可能である
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タンパク質が規則的な構造に折りたたまれていく過程を表現するモデル
タンパク質が安定的で規則的な構造をとるということは、自由エネルギーが小さい状態へと映るということであり、その過程で、次第にとりうる構造の形が制限されていき、最終的にはいくつかの安定的な構造をとる
この過程は常に熱による撹乱を受けているので、タンパク質は、局所的には安定だが自由エネルギーが大きい状態(局所的最適)である構造から抜け出したり、複数の安定的な構造を同時にとったりすることがある
タンパク質の安定性は、折りたたまれていない状態と折りたたまれた状態との自由エネルギーの差によって決定される
折りたたまれていない状態に対して、折りたたまれた状態がより小さい自由エネルギーをもっていれば、その構造はより安定であるといえる